Prostaglandin (PG) D2 and adenosine are potent humoral sleep-inducing factors that accumulate in the brain during prolonged wakefulness. PGD2 is produced in the brain by lipocalin-type PGD synthase, which is localized mainly in the leptomeninges, choroid plexus and oligodendrocytes, and circulates in the cerebrospinal fluid as a sleep hormone. It stimulates DP1 receptors on leptomeningeal cells of the basal forebrain to release adenosine as a paracrine signaling molecule to promote sleep. Adenosine activates adenosine A2A receptor-expressing sleep-active neurons in the basal forebrain and the ventrolateral preoptic area. Sleep-promoting neurons in the ventrolateral preoptic area send inhibitory signals to suppress the histaminergic neurons in the tuberomammillary nucleus, which contribute to arousal through histamine H1 receptors. Increased knowledge of the molecular mechanisms by which PGD2 induces sleep through activation of adenosine A2A receptors and inhibition of the histaminergic arousal system will be useful both for a better understanding of sleep/wake regulation and for the development of novel types of sleeping pills or anti-doze drugs.
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●sleep deprivationでは、PGD2もadenosineも量が上がる。
●DP1R-KOでもcircadianに差がないそう・・・
adenosineの上流であることは分かった。
●A1R→BFのCholinergic neuron？
あまり重要な役回りではなさそう
●A2AR→caffeineのターゲット
●＜重要＞A1R-KOも、A2AR-KOも、normalなcircadian profilesを示し、NREM/REMの量もWTと変わらない。reboundについてはA2AR-KOでは差が出る（A1R-KOは差なし)。
●PGD2/A2ARアゴニスト投与後のc-Fos染色で、sleep-active neurons（VLPO）が同定された。
ref.: 32, 33
●NA, Ach, A1R signal---| VLPO
（serotonineとadenosineへの反応性の違いで、Type1/2に分けられている）
●5-HT ---| VLPO Type1 neuron
↓
VLPO Type2 neuron
●CGS21680 → VLPO Type2 neuron
●Figure 1がよくまとまっている。
●全体的なインプレ：
・KOマウスで差が出ない～通常のS-Wサイクルで働いているというより、S-Wサイクルのコントロールをしているニューロンの活性を著しく変動させている、という感じ？Adenosineは日内変動がある不思議。
・Thresholdの形成要因は？細胞の外部/内部因子の関わり？
●VLPOのGABA neuron → TMNのヒスタミン、となっているが、それだけだろうか？
●sleep deprivationでは、PGD2もadenosineも量が上がる。
●DP1R-KOでもcircadianに差がないそう・・・
adenosineの上流であることは分かった。
●A1R→BFのCholinergic neuron？
あまり重要な役回りではなさそう
●A2AR→caffeineのターゲット
●＜重要＞A1R-KOも、A2AR-KOも、normalなcircadian profilesを示し、NREM/REMの量もWTと変わらない。reboundについてはA2AR-KOでは差が出る（A1R-KOは差なし)。
●PGD2/A2ARアゴニスト投与後のc-Fos染色で、sleep-active neurons（VLPO）が同定された。
ref.: 32, 33
●NA, Ach, A1R signal---| VLPO
（serotonineとadenosineへの反応性の違いで、Type1/2に分けられている）
●5-HT ---| VLPO Type1 neuron
↓
VLPO Type2 neuron
●CGS21680 → VLPO Type2 neuron
●Figure 1がよくまとまっている。
●全体的なインプレ：
・KOマウスで差が出ない～通常のS-Wサイクルで働いているというより、S-Wサイクルのコントロールをしているニューロンの活性を著しく変動させている、という感じ？Adenosineは日内変動がある不思議。
・Thresholdの形成要因は？細胞の外部/内部因子の関わり？
●VLPOのGABA neuron → TMNのヒスタミン、となっているが、それだけだろうか？
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